口溶膜药学研究：生产工艺研究

口溶膜剂可采用涂布法、流延法、浇铸法、热熔挤出法等工艺制备。涂布法是口溶膜剂商业化生产常用工艺，是指将活性成分和辅料溶解或分散于适宜的溶剂中，然后经涂布干燥、分切、裁切和包装等制备得到成品。

1. 介绍

涂布法：是将溶液/混悬液涂布于基材，干燥成膜；适合连续化生产和大规模商业化生产，溶剂残留需重点控制。

流延法：产针溶液倾注成膜，工艺简单，但膜厚均匀性控制要求高。常用于实验室研究或小批量生产，需优化干燥条件。

浇铸法：是通过模具成型，灵活性高，但生产效率较低。常用于复杂形状或含多层结构的膜剂开发。

热熔挤出法：无溶剂工艺，环保性好，但对热敏感药物和辅料适用性有限。常用于耐高温药物（如熔点高、稳定性好的API）和成膜剂体系（如Eudragit®）。  

2、涂布法生产工艺研究


1）配液

 (1) 混合工艺参数优化

配料温度：主要影响API和辅料的溶解性和稳定性。高温可能加速辅料或API降解，低温可能导致溶解/分散不完全（如HPMC溶胀需适宜温度），应根据辅料溶解特性设定温度范围一般为室温（20-25℃）或加热至40℃-60℃（如HPMC溶解温度40-60℃）；

加料顺序：主要影响沉淀风险、混合效率。顺序不当易导致相分离或辅料结块（如成膜剂需先溶胀，增塑剂后加）。优化并验证最佳顺序（例：成膜剂→增塑剂→API→矫味剂），注意分步加料间隔时间优化与控制。

搅拌速度/时间：主要影响混合均匀度。速度过低导致分散不均，过高可能引入气泡或剪切降解（如聚合物链断裂）。通过DoE确定最佳速度-时间组合（如200-500 rpm×30-60 min），可通过粘度进行监测。 

(2) 脱泡处理工艺

配制溶液中的残留气泡可能导致涂布膜表面缺陷（针孔、条纹）或机械强度下降，应进行脱泡处理。脱泡方法主要包括静置脱泡、真空离心脱泡和真空搅拌脱泡。

静置脱泡，简单易行，但耗时长，主要适用于小规模试验。静置时间（如1-2 h）需结合药液粘度进行优化和验证，注意环境温度控制（防止溶剂挥发）。

真空离心脱泡，可高效去除微气泡，适合高粘度体系（如含PVA的药液）。需要对真空度与离心速度进行优化和验证，一般处理时间≤15 min。

真空搅拌脱泡，为动态脱泡，以平衡效率与药液稳定性（避免沉降）。需要对搅拌速度与真空度进行优化和验证。终点判定可采用目视或气泡检测仪进行监控。

脱泡效果评价包括激光散射法（通常要求直径≤50 μm，密度≤5个/cm²）和离心法（如3000 rpm，1分钟）观察分层情况。

（3）配液中间体质量控制

1) 混合均匀性

取样：在搅拌时间不同时间点（如混合10/20/30 min后）取样，评估均一性趋势；在混合结束后容器上、中、下层及边缘多点取样（至少5个点）；  

检测指标：一般包括含量均匀度（如HPLC检测API含量，RSD≤3%），粘度一致性（如剪切速率10 sS15;¹时粘度差异≤10%），pH值（如pH敏感型API需控制在±0.5范围内）等。

2) 药液稳定性

考察药液在工艺允许的暂存条件和时间内（如4-8 h）的稳定性，一般至少监测粘度变化（如≤±15%）、 API含量下降（≤±2%）、有关物质、微生物限度（符合药典要求）等。

（4）小结

配液工艺是口溶膜剂生产的核心环节，需通过QbD理念系统优化关键参数（温度、搅拌、脱泡），结合PAT技术实现实时监控与控制。重点控制药液均一性、气泡残留及稳定性，并通过工艺验证与风险评估确保工艺稳健性，最终保证成品质量符合ICH Q8/Q9及药典要求。

3、涂布干燥


（1）关键工艺参数（CPPs）优化与考察指标

1) 关键工艺参数（CPPs）优化

进液速度：影响涂布厚度均一性，速度过快易导致溢流或膜厚不均。应与涂布速度联动控制（如蠕动泵闭环调节），通过DoE优化比例（如进液速度:涂布速度=1:1.2-1.5）。

涂布厚度：直接决定单位剂量（mg/cm²）和机械性能，厚度不均导致剂量差异或断裂风险。就对刮刀间隙校准（精度±10 μm），可通过在线激光测厚仪实时反馈调节（动态误差≤5%）。

涂布速度：速度过快导致干燥不充分（表面结皮），过慢降低生产效率。应与干燥温度匹配（如2-5 m/min配40-60℃），可分段涂布（起始/中间/结尾速度微调）。

干燥温度：影响溶剂残留、成膜速率，高温加速溶剂挥发，但可能引起热敏感成分降解或膜收缩变形。可采用梯度干燥（如预干燥区40℃→主干燥区60℃→终干燥区25℃），并监测膜面温度均匀性。

2）关键质量指标（CQAs）：  

机械性能：拉伸强度≥2 MPa，断裂伸长率≥50%（ASTM D882标准）； 

溶化时限：≤30秒（USP<2040>模拟唾液条件）；  

含量均匀度：RSD≤5%（取样≥10片，HPLC检测）。

（2）基底材料的选择与控制

1) 基底材料类型

聚酯（PET）膜：高机械强度、耐高温（≤150℃），表面光洁度高，易脱模。适用于涂布法大规模生产（如PVA/HPMC基膜剂）。

聚丙烯（PP）膜：成本低，但耐温性较差（≤100℃），需优化脱模剂涂层。适用于低温干燥工艺（如含甘油增塑剂的膜剂）。|

硅化纸：柔性好，但易吸湿导致膜变形，需严格控制环境湿度（RH≤30%）。适用于实验室小试或低湿度生产环境。

2) 基底材料选择依据  

热稳定性：匹配干燥温度（如PET耐高温，PP需低温）；  

表面特性：硅化处理降低粘附力，确保膜剂完整剥离；  

成本与供应：商业化生产优先选用标准化工业基材（如3MT82; PET膜）。

（3）过程控制与取样 


（4）总结

涂布干燥工艺是口溶膜剂生产的核心环节，需通过QbD理念系统优化参数（厚度、速度、温度），并严格管理基底材料的质量与变更风险。关键控制点包括厚度均一性、干燥效率与溶剂残留、基底材料适配性等，最终目标是确保膜剂剂量准确、机械性能稳定 且符合药典要求，同时满足商业化生产的效率与合规性。

4、分切、裁切和包装 


（1）分切工艺

1) 关键工艺参数与优化

分切速度：影响膜层完整性。速度过快可能导致药膜边缘撕裂或卷曲，速度过慢降低效率。应根据药膜机械性能（如拉伸强度）设定分切速度（如5-10 m/min），可采用动态张力控制（张力传感器±5 N）。

分切尺寸：宽度偏差直接影响后续裁切剂量准确性。应采用激光测距仪实时校准分切刀间距（精度±0.1 mm），分切后抽样检测宽度（每卷头/中/尾各测3点，偏差≤±0.5 mm）。

刀刃温度：可产物热应力裂纹，一般为室温（避免局部过热）

2) 质量控制

完整性检查：  

  - 在线视觉检测：机器视觉系统识别分切边缘毛刺、撕裂或分层（灵敏度≥50 μm）；  

  - 抽样检测：每卷分切后药膜进行拉伸试验（断裂伸长率≥50%）。  

环境控制：洁净区湿度≤30% RH，防止药膜吸湿粘连。

（2）裁切工艺

单剂量面积计算公式：

Area =（Dose / Density）×Thickness

式中，Dose：标示剂量，Density：药膜密度，Thickness：干膜厚度

1) 裁切工艺参数与剂量控制

裁切速度：高速裁切可能导致刀模磨损或药膜位移，影响尺寸精度。应伺服电机驱动刀模，速度与分切速度同步（如30-60片/min），定期刀模维护（每班次检查刃口锋利度）。

裁切尺寸：面积偏差直接影响单剂量重量（如目标尺寸20×30 mm，偏差±0.5 mm）。基于涂布后药膜含量计算裁切面积（如API含量10 mg/cm²→裁切面积2 cm²/片），高精度冲切模具（±0.1 mm）配合定位传感器。

2) 过程控制与取样策略


（3）包装工艺关键控制点

1) 热封工艺参数优化

热封温度：影响封合强度。温度过高导致包装材料变形或药膜受热降解，过低则密封不完整。根据包装材料（如铝塑复合膜）熔点设定范围（如150-180℃）；实时监测热封面温度（±2℃）。 |

热封时间：影响密封完整性，时间不足导致密封强度不足，过长可能影响生产效率。通过密封强度测试优化时间（如0.5-1.0秒）。

2) 包装完整性监控控制

100%在线检测：  

    - 药膜位置：光电传感器确保药膜居中（偏移≤1 mm）；  

    - 密封完整性：高压放电检测（针孔缺陷）、真空衰减法、气泡法或染料渗透法。  

抽样检测：每批次随机取10个包装，进行加速稳定性试验（40℃/75% RH，1个月），评估密封性变化。  

（4）中间体存放条件研究


考察中间体在拟定存放条件下的质量变化（如0/4/8/24小时），监测水分变化（≤±1%），API含量变化（≤±2%）和机械性能（拉伸强度下降≤10%）。

（5）小结

分切、裁切和包装工艺是口溶膜剂生产的终端环节，需通过以下核心策略确保质量：  

1）精准剂量控制：基于涂布含量计算裁切面积，结合动态称重与机器视觉系统；  

2）包装完整性保障：热封参数优化（温度/时间）与100%在线密封检测；  

3）中间体稳定性管理：严格的存放条件与时效控制（温湿度、惰性气体）。

参考文献：

1. Eva Maria Hoffmann, Armin Breitenbach & J� org Breitkreutz ，Advances in orodispersible films for drug delivery，Expert Opin. Drug Deliv. (2011) 8(3)。

2. 杨慧,何东升,李亚楠,涂家生.口腔膜剂制备工艺的研究进展。

发布时间：2025-03-18
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